Nintedanib y pirfenidona en fibrosis pulmonar idiopática / Nintedanib and pirfenidone in pulmonary fibrosis idiopathic

INTRODUCCIÓN: La FPI es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido, que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva y crónica. Se encuentra dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas que se caracterizan por la existencia histológica de neumonía intersticial usual. Representa aproximadamente el 20% de todos los casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial y es el más frecuente y grave entre las neumonías intersticiales idiopáticas. Se considera que la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, en los que la repetición local de microlesiones y el envejecimiento del epitelio alveolar juegan un papel predominante en su fisiopatogenia. Su prevalencia aumenta con la edad, y aparece después de la quinta década de vida. La mayoría de las personas experimenta síntomas tales como disnea de esfuerzo crónica progresiva e inexplicable, tos seca, crepitantes bibasales inspiratorios tipo velcro; con o sin síntomas constitucionales u otros que sugieren una enfermedad multisistémica.7 Con el tiempo progresa a un deterioro de la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y finalmente la muerte. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados con las guías de práctica clínica (GPC) y las políticas de cobertura (PC) del uso de nintedanib y pirfenidona para pacientes con FPI. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de agosto sobre el uso del nintedanib y de la pirfenidona en pacientes con FPI. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud, ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron ocho documentos referentes a políticas de cobertura (PC), cinco evaluaciones económicas (EE) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), siete ECA, seis guías prácticas clínicas (GPC) y consensos y una revisión sistemática - metaanálisis en red (RS-MAR). CONCLUSIONES: En pacientes con FPI, el Nintedanib en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya el riesgo de mortalidad y reduzca el número de pacientes con una disminución en la CVF>10%. Podría mejorar la frecuencia y severidad de la sintomatología y las limitaciones debido a la dificultad respiratoria, sin embargo, no tendría diferencias en cuanto al impacto en la socialización y las consecuencias psicológicas. Existe incertidumbre sobre su efecto en la frecuencia de las exacerbaciones agudas, discontinuación debido a los mismos. Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo el más frecuente la diarrea) que lleva a un aumento de la tasa de discontinuación. En pacientes con FPI, la Pirfenidona en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya la mortalidad y el número de exacerbaciones. Existe incertidumbre sobre su efecto en la proporción de personas que logran una caída de la capacidad vital forzada <=10% al año. Probablemente no haya diferencias respecto al número de eventos adversos serios. Sin embargo, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo los más frecuentes los gastrointestinales, cefalea y tos) que lleva a la discontinuación. La evidencia encontrada tiende a señalar que el tratamiento NO sería costo efectivo en comparación con el mejor tratamiento disponible. Pero, a pesar de esto, se observa que han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación.

Eficacia y seguridad de pirfenidona para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopatica con capacidad vital forzada entre 50 % y 90 % del valor predicho / Efficacy and safety of pirfenidone for the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis with forced vital capacity between 50% and 90% predicted

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de pirfenidona comparado con la mejor terapia de soporte (placebo) para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con capacidad vital forzada (CVF) entre 50 % y 90 % del valor predicho. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), es una enfermedad pulmonar intersticial difusa, crónica y progresiva de causa aún desconocida. A nivel mundial, se estima que la incidencia de casos oscila entre 0.6 a 17.4 casos por cada 100,000 habitantes. No obstante, en el Perú, se desconoce la prevalencia, cuál es el grupo más afectado y cuáles son las características epidemiológicas de esta enfermedad. Hasta el momento no se cuenta con una cura para esta enfermedad. Sin embargo, el enfoque terapéutico actual sugiere una serie de medidas de soporte como la oxigenoterapia, la rehabilitación física pulmonar o el tratamiento farmacológico. Actualmente EsSalud cuenta con las medidas de soporte necesarias para los pacientes con FPI, pero no con otras opciones de tratamientos farmacológicos relacionados al control de la disminución de la función pulmonar. En ese sentido, los especialistas manifiestan la necesidad de una alternativa farmacológica para el control de la disminución de la función pulmonar, es por ello que sugieren el uso de pirfenidona como opción terapéutica para dicho fin. Pirfenidona es un derivado de la piridinona sintetizada químicamente y tiene actividad antinflamatoria y antifibrótica tanto in vitro como in vivo. En modelos animales, la pirfenidona disminuye la proliferación de fibroblastos y reduce la síntesis del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß, por sus siglas en inglés) así como la activación de las vías fibrogénicas. Adicionalmente, tiene efecto bloqueador sobre el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, por sus siglas en inglés). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre eficacia y seguridad de pirfenidona comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con FPI con una CVF entre 50 % y 90 % del valor predicho. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Libran, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database; priorizando evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de FPI. Se realizó una búsqueda adicional en la página web www.clinicaltrial.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso, corroborar los resultados y eventos adversos reportados en las publicaciones. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (de tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (de tipo ensayos clínicos aleatorizados). Para que la búsqueda de información pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención y tipos de publicaciones de interés. Se emplearon términos MeSH2, términos controlados y términos generales de lenguaje libre junto con operadores booleanos acordes a cada una de las bases de datos elegidas para la búsqueda. La selección de la evidencia se centró en GPC, ETS y revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos, con y sin meta-análisis (MA) publicadas en los últimos cinco años, así también, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) fase III que respondieran de manera específica a la pregunta PICO de interés para el presente dictamen. La selección de estudios fue llevada en dos fases. La primera consistió en la búsqueda y revisión de títulos y resúmenes de los estudios que fue desarrollada por dos evaluadores independientes, para así poder preseleccionar los estudios y/o seleccionar aquellos que requieran más información para la decisión de su inclusión. La segunda fase, consistió en la aplicación nuevamente de los criterios de elegibilidad empleando el texto completo de los estudios que fueron preseleccionados para una revisión extensa y completa de la evidencia. Además, se incluyeron publicaciones en idioma inglés y español. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pirfenidona, comparado con la mejor terapia de soporte (placebo), como tratamiento de pacientes con FPI con CVF entre 50 % y 90 % del valor predicho. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad del uso de pirfenidona 2403 mg/día en pacientes con FPI con CVF entre 50 % y 90 % del valor predicho. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura se encontraron tres ECA de fase III. Estos estudios respondieron a la pregunta PICO de interés, no obstante, no evaluaron calidad de vida. Los resultados de los estudios CAPACITY 1 y CAPACITY 2 mostraron resultados contradictorios en términos de controlar la reducción de CVF (%), en tanto que para el estudio ASCEND no se cuenta con la información necesaria para evaluar este desenlace. En cuanto a mortalidad, los estudios no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos pirfenidona y placebo. Con respecto a la seguridad, si bien los eventos adversos serios reportados son de distribución similar entre los grupos placebo y pirfenidona, ciertos eventos adversos serios solo se presentan en el tratamiento con pirfenidona como colitis, falla multiorgánica y enfermedad arterial coronaria. Además los EA como náuseas, dispepsia, vómitos y fotosensibilidad ocurrieron en mayor frecuencia en el grupo con pirfenidona comparado con placebo. Se incluyeron también cinco GPC y una ETS, la mayoría incluyo los mismos cinco ECA para respaldar sus recomendaciones, los cuales presentaron diferencias en las dosis y/o esquemas de tratamientos con pirfenidona, por lo que para el presente dictamen solo tres de esos estudios fueron relevantes (CAPACITY 1 y 2 y ASCEND). De este modo, las GPC emitieron diferentes grados de recomendación mientras que la ETS propuso el uso de pirfenidona, pero estableciendo condiciones rigurosas para su uso dentro de lo cual se consideró incluso un ajuste económico en los precios para que pueda ser costo-efectivo. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se tienen los argumentos técnicos suficientes que permitan concluir que pirfenidona sea mejor que placebo para el tratamiento de pacientes con FPI. Siendo que pirfenidona no ha probado ofrecer beneficios adicionales al placebo en términos de eficacia o seguridad. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pirfenidona 2403 mg/día para el tratamiento de pacientes con FPI.

Pirfenidona en adultos con fibrosis pulmonar idiopática leve a moderada / Pirfenidone in adults with mild to moderate idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: La Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad rara caracterizada por fibrosis intersticial pulmonar crónica y progresiva, impulsada por un epitelio genéticamente susceptible, en el que repetidas micro lesiones (infecciones, cigarrillo, tóxicos inhalados ambientales, reflujo gastroesofágico) en células epiteliales alveolares envejecidas y disfuncionales, son seguidas de proceso de reparación alterado y un desequilibrio entre mediadores pro fibróticos y antifibróticos. La progresión de la enfermedad se manifiesta a través del aumento de los síntomas respiratorios, el empeoramiento de los resultados de la prueba de función pulmonar, la disminución aguda de la respiración y la muerte. En el tratamiento se incluyen fármacos (N-acetilcisteína, prednisona, azatioprina) y estrategias no farmacológicas que incluyen rehabilitación pulmonar y trasplante pulmonar. PIRFENIDONA (ATC: L04AX05) es un antifibrótico aprobado para el tratamiento de la FPI leve a moderada en adultos. Se administra una dosis inicial máxima de 801 mg/día, hasta un máximo de 2.403/día en escalonamiento semanal. METODOLOGÍA: El objetivo del presente fue analizar la evidencia disponible sobre eficacia, seguridad de Pirfenidona en el tratamiento de la FPI leve a moderada y emitir una recomendación de cobertura. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada, la que permitió hallar 47 documentos de los que se seleccionaron por criterios (completos, diseño) 21 para su análisis. Paralelamente se evaluó el impacto presupuestario para el Ministerio de Salud, y los impactos en la equidad y en la salud pública. RESULTADOS: Los desenlaces mortalidad y progresión de enfermedad (medidos en los cambios en la CVF) y la presencia de efectos adversos son críticos para el paciente y pertinentes para responder la pregunta de investigación y de cobertura. Pirfenidona reduce la mortalidad por todas las causas (RR: 0,53 IC 0,32-0,88, I2: 0%) y la mortalidad relacionada con la FPI (RR: 0,32, IC 0,14-0,75; I2: 0%) en la semana 52 siendo la calidad de la evidencia moderada para este resultado. Para progresión de la enfermedad, medidos en cambios en el 10% o mayor en la CVF, Pirfenidona reduce el deterioro del 10% o más de la CVF= RR: 0,63, (IC 0,47-0,85), calidad de evidencia moderada. Pirfenidona mejoró la Sobrevida Libre de Progresión a la semana 52 (RR: 0,83, IC, 0.74- 0,92). Pirfenidona no se asocia con efectos adversos graves (RR 1,02 IC: 0,93-1,11) en comparación con placebo, fotosensibilidad y el incremento en aminotransferasas son los más frecuentes (RR 2.26; IC 1.33-3.83), junto a síntomas gastrointestinales reversibles. La magnitud de los beneficios en el paciente tales como mortalidad y progresión de enfermedad es alta y este beneficio es menor a edad mayor de 75 años. El Impacto Presupuestario de incorporar a la cobertura es elevado. Posiblemente la asignación de recursos para el tratamiento sea una de las limitaciones más importantes para la utilización de este fármaco, en contextos críticos como es la crisis actúa por la pandemia Covid-19. El Impacto en la equidad y en la salud pública se ponderó como probablemente positivo y negativo respectivamente. CONCLUSIONES: Pirferidona disminuye la progresión de la enfermedad y la mortalidad en pacientes adultos con FPI leve a moderada (CVF entre 50 y 80%) hasta la semana 52 de administrado. EL COPTES recomienda el uso de Pirferidona en adultos hasta los 75 años diagnosticados con FPI leve a moderada, administrada progresivamente hasta un máximo de 2403 mg/día hasta la progresión de enfermedad (disminución absoluta del 10% o más de la CVF) y/o eventos adversos intolerables, con evaluación al paciente trimestralmente por especialista y equipo multidisciplinario, a fin de definir continuidad del tratamiento y/o establecer medidas alternativas. Pirfenidona no constituye un tratamiento curativo de la FPI. La participación y el desarrollo de resultados a partir de Ensayos Clínicos de sólido diseño debe ser considerada por el equipo terapéutico.

Esilato de nintedanibe para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática / Nintedanibe esylate for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma forma crônica específica da pneumonia intersticial fibrosante progressiva de causa desconhecida, que corresponde ao padrão histológico e radiológico da pneumonia intersticial usual (PIU). É uma doença limitada aos pulmões e ocorre primariamente acima dos 50 anos sendo caracterizada pela piora progressiva da função pulmonar em associação com a deterioração da qualidade de vida e um mau prognóstico. No SUS estão disponíveis apenas cuidados paliativos para o tratamento da doença e o transplante de pulmão. Estima-se que no Brasil, mais de 8 mil novos pacientes por ano sejam afetados pela doença. TECNOLOGIA: Esilato de nintedanibe (OFEV®). PERGUNTA: O uso do nintedanibe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes adultos com fibrose Pulmonar idiopática quando comparado ao placebo ou ao comparador ativo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A diferença na taxa de variação anual ajustada da capacidade vital forçada (CVF) foi de 125,3 ml (IC95% 77,7 a 172,8 ml, P<0,001) no estudo INPULSIS-I e de 93,7 ml (IC95% 44,8 a 142,7 ml, P<0,001) no INPULSIS-II. No estudo INPULSIS-I não houve diferença significativa entre os grupos nintedanibe e placebo no tempo ate a primeira exacerbação aguda. Em INPULSIS-II, houve um beneficio significativo com nintedanibe vs. placebo (HR 0,38, IC95%, 0,19 a 0,77, P = 0,005). O evento adverso mais frequente nos grupos nintedanibe foi diarreia, responsável por 5% de pacientes terem deixado o estudo. Os desfechos de qualidade de vida (medido por meio do escore total de St. George´s Respiratory Questionaire ­ SGRQ) e tempo para a morte, não apresentaram diferenças significativas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-utilidade e custo-efetividade resultaram em R$ 490.296,21 por ano de vida ganho e R$ 606.140,45 por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY). O modelo se baseou em dados de qualidade baixa (mortalidade) a muito baixa (exacerbação aguda) que adicionam um grau importante de incerteza nas probabilidades utilizadas. Há incertezas em relação a população da coorte hipotética, uma vez que os dados não estão disponíveis. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário calculado foi de R$ 2.388.941.018,23 no horizonte de 5 anos. O estudo considera estimativas populacionais, de mortalidade e exacerbações agudas incertas e não calculou cenários alternativos para ilustrar variações nestes parâmetros, assim como variações de preço do medicamento e difusão. Hoje o preço médio ponderado para compras públicas está em R$ 206,79 por comprimido de 150 mg e R$ 103,40 por comprimido de 100 mg de nintedanibe. Com estas variações o valor do impacto orçamentário em cinco anos pode chegar a R$ 3.717.431.509,90. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada apenas uma tecnologia nova no horizonte para tratamento da FPI: a pirfenidona, que foi registrada na Anvisa em 2016, para o tratamento da FPI. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 67ª reunião ordinária, realizada no dia 13 de junho de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do esilato de nintedanibe para fibrose pulmonar idiopática. Considerou-se que as evidências tem importantes incertezas em relação a eficácia do medicamento a longo prazo, e nos desfechos de sobrevida e melhora da qualidade de vida além da grande incerteza quanto a redução de episódios de deterioração aguda. A tecnologia mostrou uma razão de custo-efetividade muito e impacto orçamentários muito altas quando comparada aos melhores cuidados A análise identificou e considerou a existência de opção terapêutica que pode ser demanda à comissão em curto prazo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 68 contribuições técnico-científicas e 1130 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, destas, 97% discordaram da recomendação preliminar. Fundamentalmente, as contribuições questionaram a importância do medicamento em termos de melhorar a sobrevida do paciente, validade do desfecho declínio da CVF como substituto à mortalidade e utilização de parâmetros de custo-efetividade/impacto orçamentário. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião do plenário, no dia 06/12/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do nintedanibe para o tratamento da FPI. Foi considerado que a evidência atual não demonstra um benefício claro ao paciente associado a um perfil de segurança desfavorável com uma alta taxa de eventos adversos e descontinuação do tratamento. Foi assinado o Registros de Deliberação nº 408/2018. DECISÃO: Não incorporar o nintedanibe para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 86, publicada no DOU nº 247, seção 1, página 54, em 26 de dezembro de 2018.

Pirfenidona para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI) / Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma forma crônica específica da pneumonia intersticial fibrosante progressiva de causa desconhecida, que corresponde ao padrão histológico e radiológico da pneumonia intersticial usual (PIU). É uma doença limitada aos pulmões e ocorre primariamente acima dos 50 anos sendo caracterizada pela piora progressiva da função pulmonar em associação com a deterioração da qualidade de vida e um mau prognóstico . No SUS estão disponíveis apenas cuidados paliativos para o tratamento da doença e o transplante de pulmão. Estima-se que no Brasil, mais de 8 mil novos pacientes por ano sejam afetados pela doença. TECNOLOGIA: Pirfenidona. PERGUNTA: O uso de pirfenidona é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com FPI? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Cinco estudos clínicos randomizados abordam o tratamento da FPI. Todos os estudos possuem limitações quanto aos critérios inclusão e exclusão, tempo de seguimento e desfechos. O principal desfecho clínico, declínio da CFV, mostrou uma redução significativa ao longo do seguimento dos estudos com a utilização da pirfenidona (evidência moderada). Em relação a progressão da doença (declínio da CVF ≥ 10%) os estudos demonstraram diferença significativa entre a pirfenidona e o placebo (evidência moderada), embora com variabilidade de critérios para a definição da medida. Os dados de mortalidade que incluíram os 5 estudos demonstram um benefício, porém a diferença não foi significativa (evidência moderada). O mesmo em relação a sobrevida livre de progressão. O medicamento não apresentou efeito significativo na redução da incidência de exacerbações agudas na FPI (evidência muito baixa). Eventos adversos não apresentaram diferenças significativas entre os grupos, porém, asreações adversas de natureza cutânea foram mais frequentes no grupo pirfenidona. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-utilidade e custo-efetividade resultaram em R$ 85.987,00 por ano de vida salvo e R$ 356.534,00 por ano de vida livre de progressão. O modelo apresentou limitações que geram incertezas quanto à sua validade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário calculado foi de R$ 181.054.506,00. No entanto, a análise subestimou a prevalência, incidência e o acesso ao medicamento. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram detectadas tecnologias no horizonte tecnológico. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de outubro de 2018, recomendou preliminarmente pela não incorporação da pirfenidona para fibrose pulmonar idiopática no SUS considerando que embora os estudos indiquem benefícios do medicamento em relação ao declínio da CVF predita frente ao placebo, não há evidências conclusivas quanto a eficácia do medicamento em estabilizar a progressão da doença, prevenir episódios de deterioração aguda ou hospitalizações assim como não há evidência robusta de benefícios em termos de mortalidade. A análise econômica apresentada e a análise de impacto orçamentário apresentaram limitações importantes que atribuíram elevada incerteza quanto as estimativas reais de custo-efetividade e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 53 contribuições técnico-científicas e 143 contribuições de experiência ou opinião com 94% de discordância da recomendação preliminar. Os fundamentos das discordâncias se basearam no benefício do medicamento em termos de mortalidade e sobrevida, melhora da qualidade de vida e validade do desfecho declínio da CVF como substituto à mortalidade e contribuições da empresa quanto a limitações apontadas nos estudos apresentados. A consulta pública não trouxe novas informações que permitissem mudar a recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião do plenário, no dia 06/12/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do pirfenidona para o tratamento da FPI. Foi considerado que embora seja observado o efeito do medicamento na redução do declínio da CVF, há um perfil de segurança desfavorável associado a um benefício incerto em relação à qualidade de vida, prevenção de exacerbações agudas e mortalidade. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 409/2018. DECISÃO: Não incorporar o pirfenidona para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI) no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 88, publicada no DOU nº 247, seção 1, página 54, em 26 de dezembro de 2018.

Nintedanib (Ofev®) para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática / Nintedanib (Ofev®) in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO CLÍNICO: La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una neumonía intersticial crónica de causa desconocida cuya prevalencia en Argentina es desconocida. En Estados Unidos estiman una tasa de prevalencia en aumento alcanzando 14­63 casos por 100.000 habitantes. Para su diagnóstico se requiere la exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de etiología conocida (enfermedades del tejido conectivo, exposición ambiental u ocupacional, o toxicidad por fármacos), así como la evidencia radiológica de patrón de neumonía intersticial usual y/o su presencia en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica. TECNOLOGÍA: El nintedanib (Ofev®) es un inhibidor de las tirosinas quinasa asociadas a los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR, del inglés vascular endothelial growth factor receptors), derivado de plaquetas alfa y beta (PDGFR, del inglés platelet-derived growth factor receptors α and ß) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, del inglés fibroblast growth factor receptors). Su utilización bloquea la señalización intracelular necesaria para la proliferación, migración y transformación de los fibroblastos, lo que constituye el mecanismo esencial de la FPI. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de nintedanib en paciente con diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una RS con meta-análisis, un meta-análisis de comparaciones indirectas, cuatro guías de prácticas clínicas y seis documentos referentes a políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad no demostró que el uso de nintedanib en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática leve o moderada disminuya la mortalidad al compararlo con la administración de placebo. Su beneficio se limitaría a disminuir el número exacerbaciones y el deterioro de la capacidad vital forzada (CVF). Evidencia de moderada calidad sugiere que su eficacia podría ser similar a la pirfenidona aunque no existen estudios directos entre ambas drogas. Las guías de prácticas clínicas la mencionan como una opción de tratamiento en pacientes com fibrosis pulmonar idiopática leve a moderada. Diferentes financiadores de salud de países desarrollados lo cubren en pacientes con una CVF mayor al 50% y una capacidad de difusión de monóxido de carbono mayor al 35%, en otros casos solamente si el costo es similar a la pirfenidona, o luego de una reducción importante del precio a través de un esquema de negociación.

Eficacia y seguridad del uso de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática / Efficacy and safety of the use of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la forma más común de neumonía intersticial idiopática. La historia natural de la enfermedad consiste en un deterioro progresivo de los pulmones de origen desconocido. Algunos estudios muestran que existe una migración, proliferación y activación crónica de las células mesenquimales del epitelio alveolar de los pacientes con FPI, lo cual resulta en la formación de fibroblastos y focos de miofibroblastos. Nintedanib (Ofev ®, Vargatef®) es un triple inhibidor de las tirosinas quinasas que tiene como blanco a tres receptores de factores de crecimiento involucrados en el desarrollo de fibrosis pulmonar: factores de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-1-3), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR α y ß), y factores de crecimiento de fibroblastos (FGRFR1-3). Nintedanib bloquea las vías de señalización que emplean estos receptores, reduciendo la progresión del proceso fibrocito. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), y Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nintedanib en el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente documento expone la evidencia encontrada a la fecha (abril 2017) con respecto al estudio de nintedanib en el tratamiento de FPI. Se incluyen: un artículo que reporta los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados INPULSIS I e INPULSIS II; las recomendaciones de una GPC especializada; y una ETS de NICE. La GPC de ATS, ERS, JRS y ALAT emite una recomendación condicional sobre uso de nintedanib en la población de pacientes con FPI. Esto implica que se debe considerar la pertinencia del uso de nintedanib en los contextos específicos, ya sea de pacientes individuales o de instituciones. Dicha clasificación se ha dado principalmente por la baja confianza en los estimados de efecto reportados en los estudios de eficacia de nintedanib. Los elaboradores de la ETS recomiendan el uso de nintedanib siempre y cuando el paciente presente una CVF entre 50% y 80% del valor predicho, la compañía comercializadora brinde el descuento acordado sobre el precio de comercialización del medicamento, y el tratamiento sea descontinuado si la enfermedad progresa a los 12 meses. De no cumplirse estas condiciones, nintedanib no sería costo-efectivo en el sistema de salud del Reino Unido. Los ECA de fase III INPULSIS I y II muestran que, a pesar de que se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables de función pulmonar entre los brazos de estudio, esto no se tradujo en diferencias para ninguna de las variables clínicamente relevantes (mortalidad, calidad de vida y exacerbaciones). Adicionalmente, las diferencias reportadas en las variables de función pulmonar son inconsistentes entre los estudios y, en el caso de la tasa anual de reducción en CVF (variable principal del estudio), el análisis estadístico empleado no fue el apropiado. En cuanto a la seguridad, se ha encontrado que nintedanib, en comparación a placebo, se encuentra asociado a una mayor frecuencia de eventos adversos de naturaleza gastrointestinal. Adicionalmente, las agencias reguladoras de la comercialización de nintedanib en Estados Unidos y Europa advierten acerca de los efectos negativos del fármaco sobre el riesgo cardiovascular y la función hepática, así como sobre la toxicidad para embriones y fetos. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de nintedanib en el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: fibrosis pulmonar idiopática / Relatório de avaliação científica das evidências disponíveis: fibrose pulmonar idiopática

INTRODUCCIÓN: La Fibrosis Pulmonar Idiopática es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva. Es una enfermedad de difícil diagnóstico que requiere la consulta de neumología, histopatología, y un radiólogo para llegar a consenso en el diagnóstico. La mayoría de la gente con fibrosis pulmonar idiopática experimenta síntomas tales como disnea, y tos, con o sin esputo. Con el tiempo, estos síntomas se asocian con una declinación en la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y últimamente la muerte. La mediana de sobrevida de pacientes con esta enfermedad en el Reino Unido es de aproximadamente 3 años desde el diagnóstico. Sin embargo, alrededor de un 20% de la gente diagnosticada sobrevive más de 5 años. La tasa de progresión de la enfermedad varía bastante. La prognosis de una persona es difícil de estimar al momento del diagnóstico y puede recién volverse aparente después de un período de seguimiento. La FPI es una enfermedad que provoca engrosamiento, rigidez y cicatrización del tejido de sus pulmones a lo largo del tiempo. En consecuencia, la cicatrización reduce la capacidad para transferir oxígeno desde los pulmones al torrente sanguíneo, por lo que resulta difícil respirar profundamente. Los pacientes en una etapa leve de la enfermedad suelen ser asintomáticos, o con suave tos no productiva y disnea en estados de esfuerzo excesivo. Los exámenes de Capacidad Vital Forzada (CVF) pueden dar resultados normales o con leves reducciones en la capacidad. Los pacientes con una etapa moderada se caracterizan por tener disnea en estados de esfuerzo moderado, tos no productiva, y la funcionalidad pulmonar con anormalidades leves a moderadas. En referencia a lo último, la CVF puede presentarse reducida. La etapa avanzada está caracterizada clínicamente por disnea en estados de esfuerzo leve y requerimientos de oxigeno suplementario en estados de descanso y/o esfuerzo. Los exámenes de CVF generalmente muestran reducciones moderadas a severas en la función pulmonar. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Nintedanib: El tratamiento cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Pirfenidona: El tratamiento cuenta con registro en el ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 7 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) para nintedanib, y 13 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 ECAs para pirfenidona. Nintedanib podría reducir la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática, además de que probablemente disminuya el riesgo de exacerbaciones agudas, y probablemente no se asocia a eventos adversos serios. La pirfenidona disminuye la mortalidad y la progresión de la enfermedad. Además podría reducir el riesgo de exacerbaciones agudas, mientras que tiene efectos adversos gastrointestinales frecuentes, aunque no severos. Por último, el tratamiento con pirfenidona conlleva efectos adversos cutáneos frecuentes, aunque no severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Trasplante de pulmón: No existe tratamiento curativo para esta patología. La única alternativa disponible sería el trasplante de pulmón. Sin embargo, esta opción es para un número limitado de pacientes, ya que no todos presentan las condiciones clínicas para esta intervención, por lo que es fundamental que el paciente sea tratado por un broncopulmonar, para el manejo de las exacerbaciones e indicación de kinesioterapia respiratoria y oxígeno en caso de ser necesario. Rehabilitación respiratoria: Por otro lado, la rehabilitación respiratoria reduce la intensidad de la disnea, mejora la capacidad de actividad física y reduce la ansiedad. Además, ésta disminuye el número de hospitalizaciones. Oxigenoterapia: La oxigenoterapia puede disminuir las complicaciones derivadas de niveles bajos de oxígeno en la sangre, facilita la respiración y la actividad física y mejora la sensación de bienestar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 21 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2010 a 2016, que evaluaron el tratamiento de pirfenidona y nintedanib para pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, en comparación a placebo o tratamiento estándar. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fibrosis pulmonar idiopática / Scientific evaluation report based on available evidence: idiopathic pulmonary fibrosis

INTRODUCCIÓN: La Fibrosis Pulmonar Idiopática es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva. Es una enfermedad de difícil diagnóstico que requiere la consulta de neumología, histopatología, y un radiólogo para llegar a consenso en el diagnóstico. La mayoría de la gente con fibrosis pulmonar idiopática experimenta síntomas tales como disnea, y tos, con o sin esputo. Con el tiempo, estos síntomas se asocian con una declinación en la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y últimamente la muerte. Este informe evalúa el uso de pirfenidona y nintedanib en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Nintedanib y Pirfenidona. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 7 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) para nintedanib, y 13 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 ECAs para pirfenidona. Nintedanib podría reducir la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática, además de que probablemente disminuya el riesgo de exacerbaciones agudas, y probablemente no se asocia a eventos adversos serios. La pirfenidona disminuye la mortalidad y la progresión de la enfermedad. Además podría reducir el riesgo de exacerbaciones agudas, mientras que tiene efectos adversos gastrointestinales frecuentes, aunque no severos. Por último, el tratamiento con pirfenidona conlleva efectos adversos cutáneos frecuentes, aunque no severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: La evidencia encontrada tiende a señalar que ninguno de los dos tratamientos sería costo efectivo en comparación con mejor tratamiento disponible (BestSupportiveCare). A pesar de esto, se observa que estos medicamentos han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de MM $23.874 y de MM $2.758 MM para nintedanib y pirfenidona, respectivamente, si se considera que el 100% de los pacientes se tratarán con Nintedanib o Pirfenidona. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Ofev® (esilato de nintedanibe) para tratamento da fibrose pulmonar idiopática / Ofev® (nintedanib esylate) for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma das formas mais comum das doenças pulmonares intersticiais, possui caráter crônico e progressivo, restringe-se aos pulmões e sua causa é desconhecida, ocorrendo principalmente em adultos a partir de 50 anos. A FPI se caracteriza pelo espessamento, rigidez e cicatrização do tecido pulmonar (fibrose pulmonar) devido a uma anormalidade na atividade das células epiteliais alveolares, de origem desconhecida (idiopática), alterando a capacidade funcional dos pulmões. . Desta forma, as trocas gasosas entre os alvéolos e os vasos sanguíneos pulmonares ocorrem com maior dificuldade, reduzindo o nível de oxigênio na corrente sanguínea e consequente deficiência no seu suprimento para todo o corpo. O curso clínico da FPI é heterogêneo, podendo evoluir lentamente no decorrer dos anos ou apresentar uma progressão mais rápida, principalmente na presença de outras comorbidades. Após o diagnóstico, os pacientes apresentam uma sobrevida mediana de dois a cinco anos, mas estimativas individuais são difíceis de serem feitas. O pior prognóstico da FPI está relacionado com algumas características dos pacientes, como idade superior a 70 anos, história de tabagismo, baixo índice de massa corporal, grande extensão radiológica da doença e aqueles que apresentam hipertensão pulmonar. O tabagismo, a exposição prolongada a contaminantes ou poeiras ocupacionais ou ambientais e a doença do refluxo gastroesofágico são alguns dos fatores associados ao desenfolvimento da FPI. TECNOLOGIA: Ofev® (esilato de nintedanibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do nintedanibe no tratamento da fibrose pulmonar idiopática. EVIDÊNCIAS: O estudo selecionado sugeriu que o tratamento com nintedanibe, pirfenidona e sildenafila prolonga a sobrevida em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI). Entretanto, em comparação indireta, nintedanibe não apresentou diferenças significativas quando comparado com ambrisentana, bosentana, imatinibe, macitentana, N-acetil-cisteína, sildenafila, pirfenidona e placebo. Em relação a eventos adversos graves, os agentes são semelhantes entre si e incluem principalmente manifestações dermatológicas e gastrointestinais. CONCLUSÕES: Nintedanibe pode ser utilizado para o tratamento da FPI, desde que critérios clínicos e condições específicas sejam elaborados e bem definidos previamente. São necessários estudos que comparem diretamente o nintedanibe com outros comparadores ativos.

Pirfenidona para tratamento da fibrose pulmonar idiopática / Pirfenidone for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma das formas mais comum das doenças pulmonares intersticiais, possui caráter crônico e progressivo, restringe-se aos pulmões e sua causa é desconhecida, ocorrendo principalmente em adultos a partir de 50 anos. A FPI se caracteriza pelo espessamento, rigidez e cicatrização do tecido pulmonar (fibrose pulmonar) devido a uma anormalidade na atividade das células epiteliais alveolares, de origem desconhecida (idiopática), alterando a capacidade funcional dos pulmões. Desta forma, as trocas gasosas entre os alvéolos e os vasos sanguíneos pulmonares ocorrem com maior dificuldade, reduzindo o nível de oxigênio na corrente sanguínea e consequente deficiência no seu suprimento para todo o corpo. TECNOLOGIA: Pirfenidona. PERGUNTA: Eficácia e segurança da pirfenidona no tratamento da fibrose pulmonar idiopática. EVIDÊNCIAS: O estudo selecionado sugeriu que o tratamento com nintedanibe, pirfenidona e sildenafila prolonga a sobrevida em pacientes com fibrose pulmonar idiopática. Entretanto, em comparação indireta, pirfenidona não apresentou diferenças significativas quando comparado com bosentana, imatinibe, macitentana, N-acetil-cisteína, sildenafila, nintedanibe e placebo. Em relação a eventos adversos graves, os agentes são semelhantes entre si e incluem, principalmente, manifestações dermatológicas e gastrointestinais. CONCLUSÕES: Pirfenidona é indicada para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática leve a moderada, mas ainda não apresenta registro no Brasil. A elaboração de critérios clínicos e condições bem definidas são imprescindíveis para a racionalização no uso da pirfenidona. Por fim, são necessários estudos que comparem diretamente a pirfenidona com outras alternativas terapêuticas, inclusive com a nintedanibe.